人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個方面，包括藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床開發(fā)，以及最終的臨床應(yīng)用，從機(jī)器學(xué)習(xí)到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI平臺能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)，捕捉生物標(biāo)記物使患者與臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確匹配，還可以僅適用單個患者的數(shù)據(jù)真正地個性化癌癥療法。這些進(jìn)展表明，人工智能改變實(shí)踐的癌癥治療可能即將實(shí)現(xiàn)。

AI多方面改善腫瘤療法

人工智能(artificial intelligence, AI)方法有潛力影響癌癥療法的多個方面，包括藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床開發(fā)，以及最終的臨床應(yīng)用(圖表1)。目前，這些過程既昂貴又耗時漫長(平均約20億美元，10年)，而且因?yàn)槌Ｒ?guī)有限樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的局限性，對更廣泛患者的治療結(jié)果常有偏差。從機(jī)器學(xué)習(xí)到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI平臺能夠加速藥物發(fā)現(xiàn)，捕捉生物標(biāo)記物使患者與臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確匹配，還可以僅適用單個患者的數(shù)據(jù)真正地個性化癌癥療法。這些進(jìn)展表明，人工智能改變實(shí)踐的癌癥治療可能即將實(shí)現(xiàn)。

圖表1. AI改善癌癥療法的多個方面

來源：《Science》，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI輔助大規(guī)模篩選試驗(yàn)

AI在加速藥物發(fā)現(xiàn)方面已經(jīng)取得進(jìn)展，并且已經(jīng)成功使用基因組學(xué)和化學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測藥物行為，而不是大規(guī)模的篩選試驗(yàn)(比如高通量篩選，HTS)，這可能會加速藥物重定位(即老藥新用)。強(qiáng)化學(xué)習(xí)，即使用獎懲來訓(xùn)練算法以獲得預(yù)期的藥物結(jié)構(gòu)。Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們僅用21天就成功設(shè)計(jì)了一個新化合物，而傳統(tǒng)時間線則為1年。隨后觀察到的藥代動力學(xué)(PK)特性提示藥物暴露和療效閾值均能達(dá)到，支持深入評估先導(dǎo)化合物。(圖表2) 在該研究中，生成式張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)(GENTRL)平臺使用靶向酪氨酸激酶DDR1(盤狀結(jié)構(gòu)域受體1)的化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，該靶點(diǎn)涉及多種癌癥的進(jìn)展。計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測先導(dǎo)化合物和受體結(jié)合，目的為最小化靶向其他酪氨酸激酶并增強(qiáng)DDR1靶向性。雖然還需要額外的化合物優(yōu)化，但這是邁向AI加速癌癥藥物發(fā)現(xiàn)的重要一步。

圖表2. GENTRL模型設(shè)計(jì)，工作流和小分子苗頭化合物

a. GENTRL分子設(shè)計(jì)總的工作流與時間線;b. 已知的DDR1激酶抑制劑與生成的代表性結(jié)構(gòu);c. 生成的對人類DDR1激酶抑制劑活性最強(qiáng)的化合物

來源：A. Zhavoronkov et al., Nat. Biotechnol. 37. 1038(2019);中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI增強(qiáng)組合療法的發(fā)現(xiàn)

AI增強(qiáng)藥物發(fā)現(xiàn)代表了過程管線中需要優(yōu)化癌癥療法的一個階段。在傳統(tǒng)的藥物開發(fā)中，已批準(zhǔn)藥物和在研化合物經(jīng)常在臨床前和臨床中聯(lián)合遞送以針對多個藥物靶點(diǎn)，改善治療效果。隨后的劑量遞增臨床研究識別達(dá)到藥物協(xié)同作用的劑量，即藥物組合比單用效果更佳。不幸的是，如脫靶效應(yīng)之類的問題會因不可預(yù)見的毒性而排除藥物批準(zhǔn)。此外，設(shè)計(jì)良好的化合物在非最優(yōu)劑量下給藥可能會限制效果。因此，優(yōu)化后的組合療法設(shè)計(jì)同時識別用于組合的最佳藥物、針對正確靶點(diǎn)的最佳劑量，同時最小化毒性。對于每個藥物測試在多個劑量下所有可能的藥物組合是幾乎不可能的。然而，AI能夠通過大幅度減少解析藥物和劑量參數(shù)所需的試驗(yàn)數(shù)量克服這個挑戰(zhàn)，從而優(yōu)化組合療法開發(fā)。

達(dá)到藥物協(xié)同作用是設(shè)計(jì)組合療法改善效果的傳統(tǒng)研究方式的關(guān)鍵目標(biāo)。然而，患者對于組合療法的反應(yīng)是高度差異的。計(jì)算模型顯示有效的組合療法可不需藥物加和性或協(xié)同作用即可實(shí)現(xiàn)，獨(dú)立作用具有良好療效的藥物的組合可以比協(xié)同作用驅(qū)動的組合更能改善治療結(jié)果。使用來自招募大量不同癌種患者的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行腫瘤生長動力學(xué)建模并預(yù)測藥物敏感性，證明最大化獨(dú)立藥物效果是治療反應(yīng)的主要決定因素。

AI將在設(shè)計(jì)不依賴基于協(xié)同作用建模的藥物組合，或者預(yù)測不同藥物靶點(diǎn)和通路的協(xié)同作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這可能會顯著增加可用于治療的藥物池，并且識別表現(xiàn)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的未預(yù)料到的藥物組合。當(dāng)每個候選藥物的劑量也被考慮時，可能的藥物和劑量組合對于全面驗(yàn)證過于寬泛了。然而，AI能迅速解決大量藥物和劑量參數(shù)空間。例如，二次表型優(yōu)化平臺(QPOP)使用拋物線代表的二次關(guān)系來直觀地關(guān)聯(lián)一組輸入(如藥物和劑量)與優(yōu)化的輸出(如最小毒性的臨床前腫瘤減小)。這種關(guān)聯(lián)顯著地減少識別優(yōu)化組合療法設(shè)計(jì)的藥物和劑量所需要的試驗(yàn)和數(shù)據(jù)數(shù)量。此外，QPOP對于疾病機(jī)理、藥物靶點(diǎn)和藥物協(xié)同作用是不可知的。

QPOP平臺評價了治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的14種化療藥物和組合療法。結(jié)論的藥物組合是出乎意料且不自然地被QPOP識別的地西他濱和絲裂霉素C組合，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的藥物組合相比顯著改善了多發(fā)性小鼠骨髓瘤模型的結(jié)果。重要的是，不論地西他濱還是絲裂霉素C單藥療法都不能獨(dú)自介導(dǎo)效果，但是它們的共同給藥優(yōu)化地且協(xié)同地減少了腫瘤負(fù)荷。擴(kuò)大QPOP用于建立靶向療法和免疫療法的組合將會是邁向超越化療的治療策略的重要下一步。

AI用于適應(yīng)性療法

當(dāng)腫瘤藥物進(jìn)入臨床驗(yàn)證，它們的監(jiān)管批準(zhǔn)率被報道低至3.4%。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的新近進(jìn)步是使用生物標(biāo)記物，如基因組改變，因?yàn)樗鼈冇袧摿ψ鳛橹委煼磻?yīng)預(yù)測指標(biāo)，來對患者招募分層。在研究招募中包含生物標(biāo)記物相比傳統(tǒng)分層信息，如病理或?qū)ο惹爸委煹姆磻?yīng)，已改善了患者結(jié)果。結(jié)合患者生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)和電子健康檔案(EHRs)用于AI分析也許可以進(jìn)一步影響試驗(yàn)結(jié)果。在SYNERGY-AI研究(NCT03452774)中，實(shí)驗(yàn)醫(yī)生隊(duì)伍能提供遠(yuǎn)程治療指導(dǎo)和診斷輸入的虛擬腫瘤板，以及EHRs可將腫瘤患者與適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)配對。EHRs勾勒的多個疾病因素將與無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)關(guān)聯(lián)來評估試驗(yàn)匹配平臺的效果。雖然多種類型的數(shù)據(jù)可能對分層有用，AI最終將需要人群規(guī)模和個體化數(shù)據(jù)來確?；颊邔τ谒邮艿寞煼?，包括AI設(shè)計(jì)的療法，有較高的響應(yīng)可能性。

AI對于癌癥療法怎樣給藥也起到關(guān)鍵性作用。最大耐受劑量(MTD)可消滅對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞，但是耐藥細(xì)胞最終會導(dǎo)致治療失敗。針對這個挑戰(zhàn)探索了博弈論，用劑量減少算法與腫瘤競爭，以防止耐藥細(xì)胞數(shù)量超出藥物敏感細(xì)胞。這被稱為適應(yīng)性療法(adaptive therapy)，并且通過維持腫瘤中敏感細(xì)胞的閾值以對抗耐藥細(xì)胞的增殖，可能會延長治療效果。適應(yīng)性療法近期被用來修改用于治療小鼠乳腺癌模型的紫杉醇劑量。在觀察到腫瘤尺寸減小后，一種適應(yīng)性療法算法(AT-1)反復(fù)減少紫杉醇劑量。AT-1被與一種在觀察到腫瘤減小后停止給藥的固定劑量算法(AT-2)和高劑量標(biāo)準(zhǔn)療法相比較。與AT-2和標(biāo)準(zhǔn)療法相比，AT-1算法改善了腫瘤控制和生存，證明博弈論驅(qū)動劑量相比已建立的高劑量療法能夠改善治療結(jié)構(gòu)(圖表3)。

圖表3. 應(yīng)用于MCF7臨床前模型的不同治療的MRI(核磁共振影像)體積數(shù)據(jù)

ST：標(biāo)準(zhǔn)療法(紫杉醇，20mg/kg，腹腔內(nèi)，每周2次，共2.5周);AT：由算法決定的不同劑量;Ctrl：對照組。

數(shù)據(jù)：P. M. Enriquez-Navas et al., Sci. Transl. Med. 8. 327ra24(2016)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

適應(yīng)性療法(圖表4)被轉(zhuǎn)化用于一項(xiàng)針對接受阿比特龍激素療法的前列腺癌患者的預(yù)備試驗(yàn)。適應(yīng)性療法隊(duì)列平均接受47%標(biāo)準(zhǔn)阿比特龍劑量，還有3名患者接受低于25%傳統(tǒng)劑量。在報告的時間，11名適應(yīng)性療法參與者中有1名出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。這指示在這個隊(duì)列中，使用生物標(biāo)記物前列腺特異性抗原(PSA)和放射性成像估計(jì)中位進(jìn)展時間不少于27個月，優(yōu)于使用連續(xù)阿比特龍療法的11.1個月(PSA)和16.5個月(放射影像)。為最大化這個平臺的獲益，將可能需要使用根據(jù)每位患者對療法的反應(yīng)的個性化適應(yīng)性療法，而不是基于人群的劑量調(diào)整規(guī)則。

圖表4. 適應(yīng)性療法中設(shè)計(jì)的進(jìn)化動力學(xué)示意

來源：J. Zhang et al., Nat. Commun. 8. 1816(2017)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

AI用于個性化療法

為進(jìn)一步個性化用AI給藥的患者特異組合療法，一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)衍生平臺CURATE.AI利用二階代數(shù)算法，動態(tài)關(guān)聯(lián)最佳腫瘤減小的劑量和在任何治療時間點(diǎn)的安全性，僅使用單個患者的數(shù)據(jù)即可調(diào)整多藥劑量。在一名接受恩雜魯胺激素療法和一款在研含溴域和額外終端域(BET)抑制劑的患者中，諸如醫(yī)生指導(dǎo)劑量變化和相應(yīng)的PSA量的數(shù)據(jù)被用于推薦減少50%的BET抑制劑劑量來增加療效。隨后兩種藥的動態(tài)劑量產(chǎn)生了持久的響應(yīng)，并經(jīng)CT影像確認(rèn)停止了腫瘤進(jìn)展。該研究成功地使用AI來調(diào)整經(jīng)驗(yàn)療法劑量，證明與固定和高劑量化療相比，劑量指導(dǎo)不需要大數(shù)據(jù)和復(fù)雜的基因組信息，即顯著增強(qiáng)了治療效果。未來研究將需要評估這個平臺是否能夠用額外種類的疾病標(biāo)記物來實(shí)施。而且，因?yàn)檫@個平臺的個體化性質(zhì)，還需要在較大的患者隊(duì)列中進(jìn)一步評估。因此，該平臺正在一項(xiàng)涉及大量血液惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中測試(NCT03759093)。

圖表5. 人工智能平臺CURATE.AI指導(dǎo)劑量示意

來源：A. J. Pantuck et al., Adv. Ther. 1. 1800104 (2018);中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

結(jié)語

AI代表了通向下一個癌癥療法前沿的途徑，將超量的不同類型的數(shù)據(jù)整合成可操作的治療。其部署的障礙之一是其在癌癥治療工作流程的狹窄段的孤立使用。例如，AI優(yōu)化的化合物與其他療法非最優(yōu)組合或劑量不對不太可能實(shí)質(zhì)性地改善患者結(jié)果?？朔[瘤的挑戰(zhàn)將要求在發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和使用全流程無縫實(shí)施AI。潛在的下游應(yīng)用包括通過整合多種治療策略的定制方案，增加個性化護(hù)理的解決。例如，維持穩(wěn)定的腫瘤尺寸控制的AI優(yōu)化放療劑量，能潛在地與其他AI驅(qū)動的藥物應(yīng)用相結(jié)合。最終，將AI全面適用到臨床腫瘤實(shí)踐可以改善藥物可及性并減少健康護(hù)理成本。隨著AI不斷被驗(yàn)證和廣泛實(shí)踐的路徑被確定，它重定義癌癥療法臨床標(biāo)準(zhǔn)的潛力正在變得愈加明顯。AI加持下的癌癥療法，將如虎添翼，使人類走上徹底征服癌癥的快車道，將來“癌癥=感冒”不是夢!